近日，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院CT放射影像科何生、姜增譽(yù)主任醫(yī)師，婦科張三元教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合山西醫(yī)科大學(xué)解軍教授團(tuán)隊(duì)與加拿大生命科學(xué)院李仁科院士團(tuán)隊(duì)，依托山醫(yī)大一院優(yōu)勢(shì)臨床學(xué)科、山西醫(yī)科大學(xué)煤炭環(huán)境致病與防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、出生缺陷與細(xì)胞再生山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，在Advanced Healthcare Materials雜志上在線發(fā)表了題為“A Novel Conductive Polypyrrole-Chitosan Hydrogel Containing Human Endometrial Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Facilitated Sustained Release for Cardiac Repair”的研究論文，這是該團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域發(fā)表的第5篇高水平論文。
在此項(xiàng)研究中，研究人員將人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（human Endometrial Mesenchymal Stem Cells, hEMSCs）衍生的外泌體（hEMSC-Exo）與自主開(kāi)發(fā)的一種可注射的生物導(dǎo)電聚合物聚吡咯-殼聚糖（Polypyrrole - Chitosan, PPY-CHI）水凝膠物理交聯(lián)，發(fā)現(xiàn)隨著PPY-CHI水凝膠降解，hEMSC-Exo能夠在體外和體內(nèi)緩慢釋放到MI位點(diǎn)。釋放的hEMSC-Exo能夠通過(guò)激活表皮生長(zhǎng)因子(EGF)/磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路來(lái)緩解心肌組織損傷，促進(jìn)血管生成并抑制細(xì)胞凋亡。此外，生物導(dǎo)電材料摻入外泌體PPY-CHI / hEMSC-Exo保留了導(dǎo)電特性，使其能夠通過(guò)重新同步心臟電傳輸來(lái)緩解心律失常，共同促進(jìn)了心肌損傷修復(fù)，改善心功能。
課題組前期將導(dǎo)電聚合物聚吡咯（PPY）連接生物相容性分子殼聚糖（CHI）構(gòu)成一種具有可注射、半導(dǎo)體、生物相容性特性的水凝膠，能夠遠(yuǎn)距離電連接收縮心肌細(xì)胞。在SD大鼠MI后注射PPY-CHI可降低QRS間期并增加橫向激活速度（Biomaterials. 2020;258:120285），但刺激組織再生修復(fù)以預(yù)防心力衰竭能力較弱。另一項(xiàng)前期研究工作證實(shí)，人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hEMSC）通過(guò)旁分泌機(jī)制刺激血管生成和挽救殘存心肌細(xì)胞，在改善心肌代謝和機(jī)械功能顯著（Stem Cell Res Ther. 2021 12(1):344）。本研究中作者從人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hEMSC）中提取出hEMSC-Exo，將其摻入到PPY-CHI形成緩釋生物導(dǎo)電水凝膠，從組織再生和抗心律失常等方面驗(yàn)證其治療心梗的生物效能。
在體外實(shí)驗(yàn)中，研究者構(gòu)建H2O2氧化應(yīng)激微環(huán)境和CoCl2誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷模型，證實(shí)hEMSC-Exo可以抑制H2O2誘導(dǎo)的心肌母細(xì)胞H9c2凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成，并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種保護(hù)作用是通過(guò)EGF/PI3K/AKT 信號(hào)通路所介導(dǎo)。隨后，作者將hEMSC-Exo納入PPY-CHI水凝膠中，驗(yàn)證了混合物中持續(xù)的外泌體釋放，增加外泌體治療的時(shí)效性，同時(shí)可保持導(dǎo)電性。
在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究者構(gòu)建大鼠心肌梗死模型，并通過(guò)注射PPY-CHI、hEMSC-Exo、PPY-CHI / hEMSC-Exo進(jìn)行治療。超聲結(jié)果顯示，與PPY-CHI、hEMSC-Exo治療組相比，PPY-CHI / hEMSC-Exo治療組在第56天射血分?jǐn)?shù)（EF）顯著提高、左心室內(nèi)徑舒張末期（LVIDd）和收縮期（LVID）明顯降低。根據(jù)形態(tài)計(jì)量分析，與對(duì)照組相比，3個(gè)治療組均減小了梗死面積和纖維化區(qū)域，而PPY-CHI / hEMSC-Exo組改善最為明顯。總之，PPY-CHI / hEMSC-Exo植入可以顯著改善心肌梗死后心臟功能，同時(shí)減少心室重塑和纖維化。
此外，為了確定PPY-CHI / hEMSC-Exo是否可以緩解MI中的心律失常，作者采用程序電刺激（Programmed Electrical Stimulation, PES）在生物材料注射后4周誘導(dǎo)MI大鼠心律失常模型，心電圖ECG顯示對(duì)照組和治療組均以室性早搏的形式成功誘導(dǎo)，PPY-CHI和PPY-CHI / hEMSC-Exo 治療組對(duì)心律失常的敏感性較低，結(jié)果表明，PPY-CHI / hEMSC-Exo能夠緩解MI后的心律失常。
綜上，本研究合成了PPY-CHI / hEMSC-Exos是一種具多生物活性、長(zhǎng)效性外泌體緩釋導(dǎo)電水凝膠，可以促進(jìn)心臟組織修復(fù)再生、緩解心律失常并改善心臟功能，是一種潛在的MI組織工程治療策略，將為心血管疾病的修復(fù)提供新的思路和科學(xué)依據(jù)。
